可持續分泌HBsAg和AFP。自Alexander發現人肝癌細胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續又發現Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產生HBsAg。
⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型。國外發現土撥鼠肝癌的發生與肝炎有關，我國亦發現啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導致肝癌發生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關系密切，但是HBV導致肝癌發生的確切機制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據。
⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發病率遠比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發現肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。
(2)在HCC發病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色體的缺失和轉位。
②土撥鼠肝病毒整合常激活細胞原癌基因(N，C-myc)。
③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環胞素A蛋白的基因發生改變，影響細胞的分化和細胞周期運轉。
④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉錄子反式激活病毒和細胞促進因子。
⑤HBV的X基因蛋白在轉基因小鼠中具有轉化癌基因的活性。
(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關。HBV的基因組為兩條成環狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區、X基因、C區及P基因。S區編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA后，可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBVX基因的產物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細胞調控基因的轉錄而導致肝癌。
3.丙型肝炎病毒(HCV)自1989年開始，HCV與HCC之間的關系開始得到重視。隨著非HBV相關HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實。據信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關的HCC發生率下降，但總的HCC發生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因學中發現77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發現HCC組織內有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀察中發現，慢性HCV性肝硬化發生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍。國內王春杰應用免疫組化方法對102例HCC組織進行HCV及HBV抗原定位研究，發現HCVC33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣，最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春杰的研究結果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由于其基因的高復制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛，易轉為慢性持續感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續的肝細胞變性和壞死，為其致癌的機制之一，而這種致癌并非HCV直接轉化肝細胞作用，而可能是在細胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子、激活癌基因或DNA結合蛋白的作用。抗HCV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發生癌變機制的假說。
第二軍醫大學檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物制品有關的HCV感染有增多趨勢，并可能導致某些HBsAg陰性肝癌的發生，因此對HCV的預防和診治不容忽視。
4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT)AFT產生于黃曲霉菌(Aspergillusflauus)，為一群毒素，根據顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強，與HCC的關系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據。非洲、東南亞地區均存在AFT污染越重，HCC發病越高的關系。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發區，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發區的一種致癌因素。AFT在HCC的發病中是屬原發抑或促發作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快。VanRensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區所作的相關性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態是致癌指標，而AFT對以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項調查發現，來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發生率間存在正相關關系。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發生率的聯合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學者在廣西地區研究了AFB1、HBsAg與HCC的關系，認為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調查其AFT接觸量，結果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協同作用，認為飲酒能增強AFT的致HCC作用。VanRensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發病是對數關系，線性相關。黃曲霉毒素在肝內可很快轉化為具有活性的物質，并可與大分子物質結合。其AFB1代謝產物可能是一種環氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結合，改變DNA的模板性質，干擾DNA的轉錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249G至T的轉變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。
5.寄生蟲病肝寄生蟲病與HCC之間的關系迄今尚未被確認。華支睪吸蟲感染被認為是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睪吸蟲感染者有11%發生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細胞癌，且合并肝硬化者達85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關系。血吸蟲病與HCC之間的關系亦未確定，多數學者認為兩者并無因果關系，因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發HCC多數是在混合結節性和小結節性肝硬化基礎上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合并有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據。
6.口服避孕藥和雄激素1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內發生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預防HCC的發生，表明雌激素參與HCC的發生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發展為HCC者，中止服藥，肝癌會退縮。但也有認為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發現肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。
7.乙醇在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學研究，表明乙醇和HCC尚無直接關系，充其量只是一種共致癌質。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發HCC的作用，其促癌的機制未明。一些報道認為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉化作用。
8.環境因素江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大。近年來，改善水質后已使該地區HCC發生率下降，其內在因素尚未完全明了。流行區水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因學中可得到一些啟示。近年來發現缺硒與HCC有關，缺硒是HCC的發生和發展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國后，其第二代或以后幾代人HCC的發病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發病率，這些也說明了環境因素的重要性。
江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調查發現溝溏水中有一種蘭綠藻產生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發生的有關線索。
9.遺傳因素在高發區HCC有時出現家族聚集現象，尤以共同生活并有血緣關系者的HCC罹患率高，有人認為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關，但尚待證實。另有研究結果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著癥的聯系，僅僅存在于那些患此病且能長期生存，以致發生肝硬化的患者。
10.其他致癌物質亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發生單結節肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結節肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯聯苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質均已證實具有致癌性。
黃曲霉毒素在肝癌高發區尤以南方以玉米為主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關系迄今尚無直接證據。
總之，肝癌的發生是一個多因素綜合作用的結果，確切的病因和機制尚待進一步的研究。
本病病情發展迅速，病死率高，嚴重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發病原因和分布情況，故肝癌的發生可能由多種因素經多種途徑引起;不同地區致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之間相互關系如何尚有待研究。
(二)發病機制
1.肝癌的大體形態及分類肝癌結節外觀多數呈球狀，邊界不甚規則，腫瘤周圍可出現“衛星結節”。肝臟周邊部靠近包膜的癌結節一般凸出表面但無中心凹陷。癌結節切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見于大結節的中央部。癌結節質地與組織學類型有關，實體型癌切面呈均質、光滑且柔軟;梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀;膽管細胞癌因富含膠原纖維質地致密。肝癌體積明顯增大，重